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成都蜀南雷迈机械设备有限公司

Chengdu ShuNa ray machinery equipment co

压片机问题

2016年02月25日

片剂制备中可能发生的问题及解决办法

 

裂片
裂片:

片剂爱到震动或经放置时,有从腰间裂天的称为腰裂,从顶部裂开的称为顶裂,二者总称为裂片,原因分析及解决方法:

传统的解释是颗粒中细粉多,压缩前颗粒空隙有空气,由于压缩速度较快又因为冲和模之间的间隙小,压缩过程中空气排不出去,被封闭在片子内,当压力解除后空气膨胀发生裂片。

 1. 药物本身弹性较强,纤维性药物或因含油类成分较多,可加入糖粉以减少纤维弹性,加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂,充分混匀后压片。

 2. 黏合剂或润湿剂不对或用量不够,颗粒在压片时粘着力差。

 3. 颗粒太干,含结晶水药物失去过多造成裂片,颗粒中含有适量的水分,可以增强颗粒的塑形并有润滑作用。

 4. 有些结晶型药物,未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。

 5. 细粉过多,润滑剂过量引起的裂片,粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内,当解除压力后,片剂内部空气膨胀造成裂片,可筛去部分细粉与造当减少润滑剂用量加以克服。

 6. 压片机压力过大,反弹力大而裂片,车速过快或冲模不符合要求,冲头有长短,中部磨损,其中部大于上下部或冲头向内卷边,均可使片剂顶出时造成裂片,可适当的降低压力,压力小,弹性复原率也小。

 7. 压片室室温低,湿度低,易造成裂片,特别是黏性差的药物容易产生,

调节空调系统解决。

解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的辅料(可压性的淀粉),从整体上降低物料的弹性复原率。另外,颗粒中细粉太多、颗粒过干、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。

Note:一般辅料被分为脆性辅料和塑性辅料两种他们是辅料在受压时的不同表现。
脆性辅料如乳糖、磷酸氢钙等它们在压力下不容易发生形变,容易发生碎裂变成更小的粒径。
而塑性材料如部分预胶化淀粉,微晶纤维素等在压力下容易发生形变但不发生碎裂。而塑性材料根据压力撤走后的表现又分为弹塑性和塑性。
弹塑性指压力撤走后材料又发生弹性恢复。而塑性材料则无这种情况。
(二)松片
片剂硬度不够,稍加触动即散碎的现象称为松片。药物粉碎细度不够、

纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不

均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压

力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。

 ②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当,使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀,粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。

③颗粒含水量太少,

过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水,使 颗 粒 松 脆,容易 松 裂 片。故在制 粒时,按  不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时,可喷入适量稀乙醇(50%-60%),混匀后压片。

④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度,但经不起碰撞和震

摇。如 次 硝  酸  铋 片、苏打片等往往易产生松片现象;密度小,流动性差,可压性差,重新制粒。

⑤颗粒的流动性差,填入模孔的颗粒不均匀。

⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口,影响填充量。

⑦压片机械的因素。压力过小,多冲压片机冲头长短不齐,车速过快或加料

斗中 颗 粒 时 多 时 少。可调节压力、检查 冲 模 是 否 配 套 完 整、调 整 车 速、勤 加 颗  粒

使料斗内保持一定的存量等方法克服。
(三)黏冲
片剂的表面被冲头黏去一薄层或一小部分,造成片面粗糙不平或有凹痕的现象,一般即为黏冲;若片剂的边缘粗糙或有缺痕,则可相应地称为黏模。造成黏冲或黏模的主要原因有:颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等,应根据实际情况,确定原因加以解决。
(四)片重差异超限
产生的原因及解决办法是:①颗粒流动性不好,流人模孔的颗粒量时多时少,引起片重差异过大,应重新制粒或加入较好的助流剂如微粉硅胶等,改善颗粒流动性,②颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊,致使流入模孔内的物料时重时轻,应除去过多的细粉或重新制粒,③加料斗内的颗粒时多时少,造成加料的重量波动也会引起片重差异超限,所以应保持加料斗内始终有1/3量以上的颗粒,④冲头与模孔吻合性不好,例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉,致使下冲发生“涩冲”现象,必然造成物料填充不足,对此应更换冲头、模圈。
(五)崩解迟缓
影响崩解的因素水分的透入是片剂崩解的首要条件,而水分透入的快慢与片剂内部的孔隙状态有关:尽管片剂的外观为一压实的片状物,但实际上它却是一个多孔体,在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络,它们曲折回转、互相交错,有封闭型的,也有开放型的。对片剂的崩解产生影响,现分别阐述如下:
①原辅料的可压性 可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形,片剂的孔隙率及孔隙径尺皆较小,因而水分透人的数量和距离£都比较小,片剂的崩解较慢。实验证明,在某些片剂中加入淀粉,往往可增大其孔隙率,使片剂的吸水性显著增强,有利于片剂的快速崩解,其原因就在于淀粉的可压性较差。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论,因为淀粉过多,则可压性过差,会使片剂难以成型。
②颗粒的硬度 颗粒(或物料)的硬度较小时,易因受压而破碎,所以压成的片剂孔隙率和孔隙径尺皆较小,因而水分透入的数量和距离L也都比较小,片剂的崩解较慢;反之,则崩解较快。但也不能使颗粒的硬度过大,否则将会造成压片困难或形成麻面等不良现象。
③压片力在一般情况下,压力愈大,片剂的孔隙率及孔隙径R较小,透入水的数量和距离L均较小,片剂崩解较慢。因此,压片力应适中,否则片剂过硬,难以崩解。但是,也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短,例如,非那西丁片剂中以淀粉为崩解剂,当压力小时,片剂的孔隙率大,崩解剂吸水后有充分的膨胀余地,难以发挥出崩解的作用,而压力适当增大时,孔隙率较小,崩解剂吸水后没有充分的膨胀余地,从而充分地发挥出崩解作用,因此崩解较快。
④表面活性剂 如果加入表面活性剂,不必要地降低了液体的表面张力,将不利于水分的透人,因此,不能认为任何片剂加人表面活性剂都可以加速其崩解。
⑤润滑剂片剂中常用的疏水性滑润剂也可能严重地影响片剂的湿润性,使接触角增大,水分难以透入,造成崩解迟缓。例如,硬脂酸镁的接触角为1210,当它与颗粒混合时,将吸附于颗粒的表面,使片剂的疏水性显著增强,使水分不易透入,崩解变慢,尤其是硬脂酸镁的用量较大时,这种现象更为明显。同样,疏水性润滑剂与颗粒的混合时间较长、混合强度较大时,颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全,因此片剂的孔隙壁将具有较强的疏水性,使崩解时间明显延长。因此,在生产实践中,应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制,以免造成片剂的崩解迟缓。
除了以上影响因素外,还有以下几个因素影响片剂的崩解:
⑥黏合剂黏合力越大,片剂崩解时间越长。一般而言,黏合剂的粘度强弱顺序为;动物胶(如明胶)>树胶(如阿拉伯胶)>糖浆>淀粉浆。在具体的生产实践中,必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑,选用适当的粘合剂以及适当的用量。
⑦崩解剂就目前国内现有的崩解剂品种而言,一般认为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和羧甲基淀粉钠(CMS-Na)的崩解效果较好,这与干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾,因为在崩解时限能够符合药典要求的情况下,干淀粉因价廉、易得,仍不失为一种良好的崩解剂。另外,崩解剂的加入方法不同,也会产生不同的崩解效果。
⑧片剂贮存条件片剂经过贮存后,崩解时间往往延长,这主要与环境的温度、湿度有关,即片剂缓缓的吸湿,使崩解剂无法发挥其崩解作用,片剂的崩解因此而变得比较迟缓。
(六)溶出超限
未崩解的片剂,其表面积十分有限,溶出量很小,溶出速度也很慢;崩解后,形成了众多的小颗粒,所以总表面积急剧增加,药物的溶出量和溶出速度一般也会大大加快。但是,对于难溶性药物而言,虽然崩解时限合格却并不一定能保证药物快速而完全的溶出,也就不能保证具有可靠的疗效,因此,继1990年版《中国药典》规定了45种片剂进行溶出度检查之后,1995年版《中国药典》又增加了近百种片剂进行溶出度检查,2010年版《中国药典》对大部分口服固体制剂都规定了溶出度,这将对片剂生产质量的提高起到极大的促进作用。
对于片剂和多数固体剂型(如散剂、胶囊剂和丸剂等)来说,下述Noyes-Whitney方程(溶出理论)可说明剂型中药物溶出的规律。Noyes-Whitney方程的形式是:

dC/dt=kSCs(3—5)

式中,dC/dt是溶出速度;k为溶出速度常数;S为溶出质点暴露于介质的表面积;CS为药物的溶解度。
此式表明,药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度常数k、药物粒子的表面积S、药物的溶解度CS成正比。故而可采取以下一些的方法来加以改善药物的溶出速度(当然,上述能够促使崩解加快的因素,一般也能加快溶出,但是,对于许多难溶性药物来说,这种溶出加快的幅度不会很大):
(1)可采用药物微粉化的方法:用来增加表面积S,从而加快药物的溶出速度。
(2)制备研磨混合物:疏水性药物单独粉碎时,随着粒径的减小,表面自由能增大,粒子易发生重新聚集的现象,粉碎的实际效率不高,与此同时,这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大,会使片剂的疏水性增强,不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药物与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物,则药物与辅料的粒径都可以降低到很小,又由于辅料的量多,所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子,这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集,使其稳定地存在于混合物中;当水溶性辅料溶解时,细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质,所以溶解(出)速度大大加快。例如,将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片,溶出速度大大加快。
(3)制成固体分散物:将难溶性药物制成固体分散物,使药物以分子或离子形式分散在易溶性的高分子载体中是改善溶出速度的有效方法,例如,用吲哚美辛与PEG6000(1:9)制成固体分散物后,再加入适宜辅料压片,其溶出度可得到很大的改善。
(4)吸附于“载体”后压片:将难溶性药物溶于能与水混溶的无毒溶剂(如PEG400)中,然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附,最后制成片剂。由于药物以分子的状态吸附于硅胶,所以在接触到溶出介质或胃肠液时,很容易溶解,因此大大加快了药物的溶出速度。
关于药物的理化性质如溶解度、晶型、粒度等对溶出的影响,已在生物药剂学中阐述,这里不再重复。
(七)片剂含量不均匀
所有造成片重差异过大的因素,皆可造成片剂中药物含量的不均匀,此外,对于小剂量的药物来说,混合不均匀和可溶性成份的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。
1.混合不均匀 混合不均匀造成片剂含量不均匀的情况有以下几种:①主药量与辅料量相差悬殊时,一般不易混匀,此时应该采用逐级稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中(一般称为溶剂分散法),以确保混合均匀;②主药粒子大小与辅料相差悬殊,极易造成混合不匀,所以应将主药和辅料进行粉碎,使各成分的粒子都比较小并力求一致,以确保混合均匀;③粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙,则粒子间的摩擦力较大,一旦混匀后不易再分离,而粒子的表面光滑,则易在混合后的加工过程中相互分离,难以保持其均匀的状态;④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时,由于大颗粒的孔隙率较高,小颗粒的孔隙率较低,所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因,大小颗粒分层,小颗粒沉于底部,造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。
2.可溶性成分在颗粒之间的迁移 这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解,今以颗粒内部的可溶性成分迁移为例,介绍迁移的过程。在干燥前,水分均匀地分布于湿粒中,在干燥过程中。颗粒表面的水分发生气化,使颗粒内外形成了湿度差,因而,颗粒内部的水分将不断地扩散到外表面;水溶性成分在颗粒内部是以溶液的形式存在钓,当内部的水分向外表面扩散时,这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面,这就是所谓的迁移过程。在干燥结束时,水溶性成分就遗留在颗粒的外表面,造成颗粒内外含量不均,外表面可溶性成份含量较高,内部可溶性成分含量较低。当片剂中含有可溶性色素时,这种现象表现得最为直观:湿混时虽已将色素及其它成分混合均匀,但由于颗粒干燥后,大部分色素迁移到颗粒的外表面(内部的颜色很淡),压成的片剂表面会形成很多“色斑”。为了防止“色斑”出现,最根本防办法是选用不溶性色素,例如使用色淀(即将色素吸附于吸附剂上再加到片剂当中)。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移,在通常的干燥方法中是很难避免的,而采用微波加热干燥时,由于颗粒内外受热均匀一致,可使这种迁移减少到最小的程度。
上述颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是片面上产生色斑或花斑,对片剂的含量均匀度影响不大。但是,如果在颗粒之间发生可溶性成分迁移,将大大影响片剂的含量均匀度;尤其是采用箱式干燥时,这种颗粒之间的可溶性成分迁移现象最为明显:颗粒在盘中铺成薄层,底部颗粒中的水分将向上扩散到上层颗粒的表面进行气化,这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中,使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小的颗粒压片时,必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时,应经常翻动颗粒,以减少颗粒间的迁移,但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。
采用流化(床)干燥法时,由于湿颗粒各自处于流化运动状态,并不相互紧密接触,所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移,有利于提高片剂的含量均匀度,但仍有可能出现色斑或花斑,因为颗粒内部的迁移仍是不可避免的。另外,采用流化干燥法时还应注意:由于颗粒处于不断的运动状态,颗粒与颗粒之间有较大的摩擦、撞击等作用,会使细粉增加,而颗粒表面往往水溶性成份较高,所以这些被磨下的细粉中的药物(水溶性)成份含量也较高,不能轻易地弃去,也可在投料时就把这种损耗加以考虑,以防止片剂中药物的含量偏低。

来源:成都蜀南雷迈机械设备有限公司一
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